Cross-talk molecular
12 de abril de 2025
A sinalização (ou transdução de sinal) é o processo pelo qual a célula tem a percepção, se adapta, e se comunica com o ambiente que está a sua volta. Todas as células, desde as mais simples (procariontes) às mais complexas (eucariontes), possuem sistemas sofisticados de sinalização celular que são compostos por grande variedade de moléculas/proteínas. Dentre elas destacam-se os receptores e seus ligantes, as proteínas quinases, proteínas fosfatases, segundos mensageiros e fatores de transcrição.
As vias de sinalização são sistemas de ativação sequencial de proteínas que atuam de duas formas: (i) a ligação do ligante ao seu receptor ativa uma cascata de proteínas quinases que, através de modificação covalente (fosforilação), ativam uma a uma a sequência de proteínas daquela via; ou, (ii) o ligante ao interagir com o receptor induz a geração de compostos que funcionam como segundo mensageiros (ex. cAMP, Ca2+, IP3) os quais, em altas concentrações, ativam a cascata de sinalização de proteínas quinases. Em ambos os casos as vias de sinalização controlam a regulação de fatores de transcrição que promovem ou inibem a transcrição de genes alvos específicos para a resposta biológica programada para uma dada via de sinalização ativada (Figura 1). A desfosforilação destas proteínas e das vias ocorre geralmente como ponto de regulação e é realizada por proteínas fosfatases.
Os parasitas são organismos extremamente complexos que vivem em mais de um ambiente (hospedeiros intermediários, hospedeiros definitivos e ambientes externos, terrestres ou aquáticos) para completar seu desenvolvimento. Todas as mudanças ambientais aos quais os parasitas estão expostos exigiram que, ao longo da evolução, sofisticados sistemas de sinalização fossem desenvolvidos para propiciar a percepção, adaptação e sobrevivência ao longo dos seus ciclos biológicos. Um exemplo é o Schistosoma mansoni que possui um complexo ciclo com seis estágios de desenvolvimento, dos quais em dois deles o parasita enfrenta o meio aquático para encontrar seus dois hospedeiros (o caramujo – intermediário - e o homem - definitivo).
Neste contexto, os parasitas desenvolveram um grande repertório de moléculas de sinalização para a percepção dos sinais do hospedeiro, usando-os para seu crescimento e/ou desenvolvimento, e ao mesmo tempo, produzem sinais bioquímicos que disparam diversos sistemas de sinalização do hospedeiro modulando a resposta imune frequentemente direcionada ao seu favor. Este complexo processo é chamado de cross-talk (diálogo) molecular. Podemos citar vários exemplos já descritos na literatura desta troca de sinais e efeitos cruzados entre moléculas de parasitas e hospedeiros. A Tabela 1 sumariza alguns deles. A compreensão destes mecanismos envolvidos no cross-talk molecular entre o parasita e hospedeiro é de extrema relevância, pois através deles é possível entender a biologia da relação parasitária e assim elaborar novas estratégias para o desenvolvimento de fármacos e vacinas (Figura 1).
Muitas proteínas quinases estão envolvidas nos processos de desenvolvimento e proliferação celular, e por este motivo, frequentemente os compostos inibidores de quinases são utilizados como drogas anticâncer. Vários desses compostos tem mostrado atividade antiparasitária e tem sido documentado amplos efeitos sobre o processo de ovoposição, captação de glicose e drásticas alterações morfológicas e fisiológicas nas gônadas dos parasitas 5. São exemplos os compostos Imatinib (Gleevec ® - inibidor da quinase Abl), Herbimicina A (inibidor de Src tirosina quinases), Piacetamol (inibidor de Syk quinases), dentre outros, que inibem as proteínas homólogas no parasita S. mansoni causando os efeitos citados anteriormente.
Os receptores dos parasitas são frequentemente testados como potenciais alvos vacinais, isso se dá pelo fato de serem moléculas de superfície, portanto potencialmente imunogênico e serem os sistemas de detecção dos sinais emitidos pelas células do hospedeiro. Um exemplo na literatura é o receptor de S. japonicum homólogo ao receptor de hormônio tireoidiano; recentemente esta molécula foi testada como antígeno vacinal e foi observada uma redução significativa na taxa parasitária ao infectar camundongos previamente imunizados6.
A relevância do processo de sinalização na relação parasita-hospedeiro e os exemplos da literatura provam que o estudo das moléculas de sinalização vai muito além da pesquisa básica, definitivamente é a abertura de um canal eficiente de desenvolvimento de produtos para o combate das doenças negligenciadas. Isto abre uma nova perspectiva para os governos, universidades / institutos de pesquisa e as indústrias farmacêuticas buscarem soluções aos problemas de saúde, visando beneficiar as populações carentes, as mais prejudicadas e comprometidas pela falta de saneamento básico e educação sanitária.
Referências
1. Escobedo, G. Roberts, C. W.,Carrero, J. C. and Morales-Montor, J.. Parasite regulation by host hormones: an old mechanism of host exploitation? Trends Parasitol, 2005; 21(12):588-93.
2. Oliveira, K.C., Carvalho, M. L., Venancio, T. M., Miyasato, P. A., Kawano, T., DeMarco, R.et al. Identification of the Schistosoma mansoni TNF-alpha receptor gene and the effect of human TNF-alpha on the parasite gene expression profile. PLoS Negl Trop Dis, 2009; 3(12):556.
3. Haseeb, M.A., Solomon, W.B. and Palma, J.F. Schistosoma mansoni: effect of recombinant tumor necrosis factor alpha on fecundity and [14C]-tyrosine uptake in females maintained in vitro. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol, 1996; 115(3):265-9.
4. Hewitson, J.P., Grainger, J. R. and Maizels, R. M. Helminth immunoregulation: the role of parasite secreted proteins in modulating host immunity. Mol Biochem Parasitol, 2009; 167(1): 1-11.
5. Beckmann, S. et al. Leutner, S., Gouignard, N., Dissous, C. and Grevelding, C. G. Protein kinases as potential targets for novel anti-schistosomal strategies. Current Pharmaceutical Design, 2012; 18: 3579-94.
6. Qiu, C., Liu, S., Hong, Y., Fu, Z., Wei, M., Ai, D., et al. Molecular characterization of thyroid hormone receptor beta from Schistosoma japonicum and assessment of its potential as a vaccine candidate antigen against schistosomiasis in BALB/c mice. Parasites and Vectors, 2012; 5: 172.